Гормональный канцерогенез

Гормональный канцерогенез (или онкоэдокринология) - раздел медицины, занимающийся изучением влияния гормонов на возникновение рака.

Главная проблема — с какой генотоксичностью «соглашаться следует», а с какой — нет. В крайнем своем выражении она находит отражение в формулировке Флемма и Хьюджа: «Канцероген — это соединение, которое увеличивает частоту рака в определенных участках тела посредством прямого генотоксического механизма, будучи введенным определенным способом и в определенной дозе, причем повреждение ДНК не является результатом нормальных окислительных реакций». В данном случае вводится несколько ограничений, и хотя авторы признают, что образование свободнорадикальных соединений в процессе окислительных метаболических реакций может обладать даже большим ДНК-повреждающим потенциалом, чем влияние химических канцерогенов, взаимодействующих с электрофилами, «нормальность» реакций окислительного стресса, т. е. необходимость и реальное существование в физиологических условиях, не позволяет (скорее всего, ошибочно) допустить возможность их участия в механизмах канцерогенеза. Между тем, с одной стороны, известны истинные генотоксические канцерогены, действующие не прямо, а в результате метаболической активации. С другой стороны, вовлечение в физиологические реакции не может являться барьером для подключения к патологическим процессам, что видно, в частности, на примере онкогенов, нормальные «предшественники» которых, протоонкогены, выполняют значительное число важных физиологических функций в ходе пролиферации, дифференцировки, эмбриогенеза и т.д..

Живая клетка — это открытая система, постоянно обменивающаяся веществом и энергией с окружающей средой. Оставаясь термодинамически открытой системой, клетка стремится сохранить неизменным свой внутренний состав. В многоклеточном организме происходит специализация функций. При этом клетка приоб-ретает способность реагировать изменением функциональной активности и метаболизма не только на факторы окружающей среды, но и на изменения, происходящие в других клетках организма.

В любой момент жизни в клетке происходит множество разнообразных химических реакций. Все они строго согласованы между собой и по времени, и по скорости, и по месту протекания. Эта согласованность, упорядоченность всех процессов достигается благодаря существованию сложных и многообразных внутриклеточных и межклеточных механизмов регуляции.

Химические реакции в клетке протекают при участии ферментов — биологических катализаторов. Особенность катализа, осуществляемого ферментами, состоит в том, что он высокоспецифичен (соединения, близкие по структуре к субстрату, не подвергаются превращениям), завершается без образования промежуточных или побочных продуктов и превращает субстрат только по одному пути из многих возможных. Химическая реакция, катализируемая ферментом, всегда регулируется. Регулируемость ферментов, наряду с их замечательными каталитическими свойствами, представляется решающим фактором, определившим то, что практически все процессы в биологических системах протекают при участии катализаторов белковой природы.

Совершенствование регуляторных механизмов происходило параллельно с эволюцией этих важнейших биополимеров. Одновременно с появлением регуляторных участков в белке, а затем и специальных регуляторных субъединиц появляется регуляция отдаленными субстратами и продуктами, а также метаболитами других биохимических циклов. Таким образом на язык химической структуры переводятся сообщения о состоянии процессов в начале и конце собственной метаболической цепи, а также об активности других циклов, важных для данной цепи реакций. Наряду с белками основными объектами, на которые направлено регуляторное воздействие, являются мембраны и нуклеиновые кислоты.

Появление многоклеточных организмов привело к необходимости получать информацию о состоянии процессов в других клетках. Так возникли гормоны и медиаторы, а вместе с ними специальные белки и полиферментные ансамбли, выполняющие функции передачи регуляторных сигналов от клетки к клетке. Гормоны и медиаторы не принимают непосредственного участия в метаболических процессах. Они несут лишь регуляторную функцию, поэтому их» именуют специфическими регуляторами. Изучением роли и механизмов действия специфических регуляторов занимается область биологической науки, получившая название «молекулярная эндокринология».

Вещества, которые участвуют в нейрогуморальной регуляции, имеют разную природу: это производные аминокислот, пептиды, полипептиды, белки, липиды, эфиры и т д. Те из них, которые секретируются в межклеточное пространство, проникают в кровь или лимфу, а затем попадают на клетки-мишени, мы будем называть гормонами. Те вещества, которые секретируются из пресинаптической мембраны в синаптическую щель и вызывают биологический эффект, связываясь с рецепторами постсинаптической мембраны, будем называть нейромедиаторами. Согласно такой классификации нейромедиатор, диффундируя из синаптической щели в межклеточное пространство, а оттуда в кровь и лимфу, становится гормоном. Как мы увидим позже, после перехода из синапса в кровь вещество действительно может утрачивать одни и приобретать другие регуляторные функции.

Термин «гормон» произошел от греческого слова, означающего «двигаю», «возбуждаю». Отнюдь не все вещества, которые мы будем называть гормонами, оказывают на клетки возбуждающее действие. Точно так же и нейромедиаторы могут быть как возбуждающими, так и тормозными. Подразделение специфических регуляторов на гормоны и нейромедиаторы удобно тем, что оно отражает два принципиально разных механизма действия на клетку — внесинаптический и синоптический.

Традиционно специфические регуляторы классифицируют по эндокринным железам, в которых они образуются. Год от года делать это становится все более трудно. Так, например, соматостатин, считавшийся типичным гормоном гипоталамуса, обнаружен также в поджелудочной железе, в стенках желудка и кишечника. Совсем недавно считалось, что инсулин и глюкагон синтезируются только в поджелудочной железе, а тироксин и трииодтиронин — только в щитовидной железе. В последнее время показано, что помимо соматостатина в клетках кишечника образуются также инсулин, глюкагон, тироксин, трииодтиронин, многие простагландины. С другой стороны, целый ряд гормонов, ранее называемых гормонами тонкого кишечника (секретин, энтерогастрон, вазоактивный иитестинальный пептид и др.), обнаружен в тканях мозга.

Иногда гормоны подразделяют на истинные гормоны, гормоноиды и гуморальные факторы. Истинными гормонами называют гормоны, которые переносятся от эндокринных желез до клеток-мишеней с током крови или лимфы (АКТГ, глюкагон, инсулин и т.п.), гормоноидами— которые образуются как в эндокринных тканях, так и в нервных окончаниях (катехоламины), а гуморальными факторами — которые образуются не в специальных эндокринных железах, а во всех тканях организма (гистамин, брадикииин, простагландины и т. п.). Очевидна условность и такой классификации.

Гормоны и нейромедиаторы не всегда удается подразделять и по их функциям, так как каждый из них может действовать, как правило, на несколько разных тканей, а конечный физиологический эффект на ту или иную ткань обычно зависит от ее функционального состояния и предварительного действия других специфических регуляторов, может изменяться в процессе онтогенеза и т. д. Весьма условны даже наименования некоторых гормонов. Соматостатин, о котором говорилось выше, получил свое название благодаря тому, что в гипофизе подавляет секрецию соматотропного гормона (гормона роста). Однако в желудке соматостатин препятствует секреции гастрина и соляной кислоты, а в поджелудочной железе — глюкагона и инсулина. Гормон роста, в свою очередь, не влияет непосредственно на рост костей и мышечной ткани. Действуя на печень, он стимулирует образование в ней соматомединов, белковых гормонов, регулирующих рост. Помимо печени гормон роста влияет на лимфоциты, поджелудочную и щитовидную железы, надпочечники и жировые клетки, причем действие гормона на эти ткани, по-видимому, ограничено изменением углеводного и. липидного обмена и не затрагивает процессов роста.

На этом сайте произведена классификация гормонов и нейромедиаторов по механизмам их действия. Как и все другие, эта классификация нуждается в специальных оговорках и, без сомнения, имеет свои недостатки, однако она облегчает решение основной задачи — рассмотреть молекулярные механизмы нейрогуморальной регуляции.

Влияние гормонов и нейромедиаторов на клетку осуществляется обычно по одному из трех путей:

  • изменение компартментализации веществ в клетке;
  • изменение функциональной активности белков путем их химической модификации;
  • влияние на экспрессию генома.

Это так называемые первичные эффекты гормонов и нейромедиаторов, которые в конечном итоге приводят к изменению метаболизма или функциональной активности клеток. Весьма часто первичные эффекты реализуются в физиологический ответ тканей через более «древние» механизмы изменения связывания субстратов и регуляторов с ферментом, изменения свойств или количества активных и регуляторных центров на белке. Основные проблемы молекулярной эндокринологии, как мы видим, тесно переплетены с проблемами биохимии, молекулярной биологии и энзимологии.

Задачей молекулярной эндокринологии является анализ основных закономерностей регуляции в биологических системах, характеристика взаимосвязи и соподчиненности разных регуляторных механизмов. Рассматривая эти вопросы, мы неоднократно будем убеждаться в том, что любой регуляторный сигнал испытывает прямое или опосредованное влияние других регуляторов. Он может быть усилен, ослаблен или даже изменен по знаку с помощью других регуляторных процессов, при этом, как правило, соблюдается строгая «субординация»: эволюционно новые, «высокопоставленные» регуляторные механизмы могут «разрешать» или «запрещать» проявление «менее совершенной» регуляции.

Решающее значение для возникновения молекулярной эндокринологии имело выяснение механизмов индукции и репрессии синтеза белка, роли циклических нуклеотидов, способов функционирования ионных «каналов» и «насосов». Важную роль сыграло также появление методов изучения взаимодействия лигандов с рецептором, выделение некоторых рецепторов в виде индивидуальных белков. Выяснение роли и структуры гормонов гипоталамуса и гипофиза, открытие многочисленных пептидов мозга, обнаружение новых рецепторов, через которые осуществляется действие на организм не только гормонов, но и некоторых лекарственных препаратов и наркотиков, привело к необходимости интегрировать эти знания, объединить усилия ученых разных специальностей, привлечь методы смежных наук. Появилась также реальная возможность перейти от оценки физиологических эффектов к выяснению первичных процессов, молекулярных механизмов действия гормонов и нейромедиаторов.